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de Biologie Médicale

 

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Les causes avec élévation du CST (> 45 %)

Les principales causes d’élévation de la ferritinémie doivent être séparées en deux catégories : les causes avec élévation du CST (> 45 %) et les causes avec CST normal (< 45 %).

L’hémochromatose génétique HFE1 (1)

Quand y penser ? Devant quels symptômes évoquer le diagnostic ? La symptomatologie est très variable et de nombreuses manifestations fonctionnelles peuvent révéler l’hémochromatose. Le plus souvent, il s’agit d’une découverte quasi fortuite ou devant des manifestations aspécifiques telle une asthénie. Mais ce peut être à un stade tardif, c’est-à-dire devant une cirrhose souvent décompensée ou devant un carcinome hépatocellulaire. On décrit historiquement le stade de « cirrhose bronzée ».

La mélanodermie se manifeste par une coloration brune ou grise de la peau prédominante au niveau des zones exposées et des cicatrices. Le diagnostic peut être évoqué à un stade moins évolué et l’hépatomégalie peut correspondre histologiquement à une cirrhose bien compensée. Il n’est pas trop tard pour faire le diagnostic, en particulier lorsqu’il n’existe pas d’hypertension portale. Pour le bilan initial de la cirrhose non compliquée, la Haute Autorité de santé (avril 2007) recommande de doser la ferritine et le CST, en préalable à la consultation spécialisée.

Le diagnostic peut aussi être évoqué devant des manifestations rhumatologiques peu spécifiques, mono- ou polyarticulaires ; les plus caractéristiques concernent les 2e et 3e articulations métacarpophalangiennes, ce qui est décrit classiquement comme la poignée de main douloureuse. Une déminéralisation osseuse est fréquente et l’hémochromatose génétique est une cause souvent méconnue d’ostéoporose.

L’atteinte endocrinienne se manifeste par des signes d’hypogonadisme apparaissant vers l’âge de 30 ans ou plus tardif vers 50 ans avec hypotrophie testiculaire et impuissance. Dans les formes évoluées, la baisse de la testostérone est flagrante. Dans les formes moins évoluées, le dosage de la testostérone biodisponible permet de la dépister. L’autre manifestation endocrinienne est le diabète. Ces deux atteintes endocriniennes, le diabète et l’hypogonadisme, sont associées à la sévérité de la surcharge en fer et à la présence d’une cirrhose.

L’atteinte cardiaque de type cardiomyopathie restrictive s’observe à un stade évolué. L’interrogatoire recherche des cas connus d’hémochromatose dans la famille.

Biologiquement, il existe une élévation de la ferritine et un CST > 45 %. Habituellement, dans les formes symptomatiques décrites ci-dessus, la ferritine est supérieure à 1 000 µg/l. Le CST est très augmenté, en règle générale supérieur à 70-80 % et pouvant atteindre 100 %.

On peut, en particulier, suspecter une cirrhose devant les signes suivants : ferritine supérieure à 1 000 µg/l, élévation des transaminases, hépatomégalie, consommation d’alcool. L’histologie hépatique reste nécessaire pour authentifier l’existence de la cirrhose dans ces cas, alors qu’elle ne l’est plus pour le diagnostic. Avant la découverte du gène HFE1, le diagnostic d’hémochromatose reposait à la fois sur les données clinico-biologiques classiques et sur les données de la ponction biopsie hépatique (présence de fer en grande quantité dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer, dosage du fer hépatique défini par un rapport concentration hépatique en fer/âge > 1,9).

Comment l’affirmer ?

Devant un tel tableau biologique, lorsque le patient est le premier de la famille à consulter pour l’affection génétique (« le probant »), il faut rechercher une mutation du gène HFE1, après information et accord écrit du patient. La présence d’une mutation C282 Y, à l’état homozygote, c’est-à-dire que les deux copies du gène sont mutées, permet de confirmer le diagnostic d’hémochromatose.

En effet, la transmission étant auto­somique récessive, une mutation hétérozygote C282 Y ne peut expliquer à elle seule une surcharge en fer. Une mutation hétérozygote composite, c’est-à-dire une mutation hétérozygote de C282 Y associée à une mutation hétérozygote de H63 D, peut expliquer une surcharge en fer modérée.

L’hémochromatose due à la mutation du gène HFE1, de loin la plus fréquente des hémochromatoses observées dans nos pays, rend compte de 90 à 95 % d’entre elles. A ce stade du diagnostic, il est nécessaire de proposer une consultation spécialisée auprès d’un hépatologue pour prendre en charge l’affection en association avec le médecin généraliste.

Et le traitement ?

Le traitement consiste en des saignées à partir du stade 2 (cf. tableau), c’est-à-dire à partir du moment où le CST et la ferritine sont élevés. Il consiste en des saignées hebdomadaires d’environ 400 ml (phase d’induction), avec au maximum 7 ml/kg de sang soustrait. L’objectif est d’obtenir une ferritine à 50 µg/l. Ensuite, les saignées sont espacées de telle sorte que la surcharge en fer ne se reconstitue pas (phase d’entretien).

Un patient vient consulter car un membre de sa famille a une hémochromatose.

Quelle prise en charge ?

Lorsque le diagnostic d’hémochromatose est porté, il faut recommander au patient d’en avertir les membres de sa famille (collatéraux, ascendants, enfants majeurs) et de les informer de la nécessité pour eux de consulter. Le dépistage familial est fortement recommandé (2).

Lorsque le probant présente une mutation C282 Y du gène HFE1, il faut, chez les membres de la famille, d’emblée demander la recherche de cette mutation, puis mesurer la ferritinémie et le CST. Si le sujet est porteur homozygote de la mutation C282 Y du gène de l’hémochromatose, il faut apprécier l’expression phénotypique de la maladie, ce qui correspond à déterminer l’existence ou non d’une surcharge en fer et son importance. Une classification en cinq stades de sévérité croissante a été adoptée (3) (cf. tableau). Il est tout à fait possible d’avoir la mutation homozygote C282 Y et ne pas avoir encore de surcharge en fer, comme en cas d’âge jeune ou de sexe féminin.

On dit que la pénétrance, c’est-à-dire le pourcentage de malades parmi les porteurs de la mutation, est incomplète. De plus, l’expressivité de la maladie est très variable. Elle peut aller de l’absence de signe clinique et biologique à une maladie très grave : cirrhose décompensée et/ou carcinome hépatocellulaire. Les facteurs d’expressivité variable sont multiples et encore mal connus. Certains sont bien identifiés. Deux facteurs sont ainsi à connaître : une infection virale surajoutée à VHB ou à VHC et une consommation régulière et importante d’alcool, qui multiplie par 9 le risque de cirrhose. D’autres facteurs interviennent : la vitamine C augmente l’absorption du fer, le thé la diminue. Des facteurs génétiques autres que le gène HFE1 interviennent probablement.

Les hémochromatoses non dues à une mutation du gène HFE1 avec CST > 45 %

Elles sont rares. L’hémochromatose juvénile est très rare. C’est une forme précoce et sévère d’hémochromatose, de transmission autosomale récessive et dont les symptômes apparaissent avant 30 ans. La majorité de ces formes est liée à la mutation du gène HJV codant pour l’hémojuvéline, les autres sont dues à des mutations du gène HAMP, qui code pour l’hepcidine (encadré). Les manifestations cliniques sont dominées par l’hypogonadisme hypogonadotrope et l’atteinte cardiaque.

L’hémochromatose héréditaire due à la mutation du second récepteur de la transferrine, de transmission autosomale récessive, a une présentation clinique comparable à celle de la mutation HFE1. Comme pour l’hémochromatose HFE1, le traitement consiste en des saignées.

Les surcharges en fer secondaires et les dysérythropoïèses Le diagnostic ne pose généralement pas de problème car, lorsque la surcharge en fer est diagnostiquée, la maladie hématologique responsable est connue. Il s’agit de maladies hématologiques suivies et nécessitant des transfusions répétées, comme la thalassémie bêta majeure chez l’enfant ou des cas d’anémies sidéroblastiques réfractaires.

Il n’est pas possible de saigner ces patients déjà anémiques. Il faut utiliser des chélateurs du fer. La déféroxamine, utilisée en perfusion sous-cutanée nocturne, permet d’éliminer le fer en excès par voie urinaire, les urines étant de couleur rouille le matin de la perfusion. D’administration plus aisée par voie orale, le déférasirox vient d’avoir l’AMM dans cette indication. Il importe de surveiller la créatinine car la molécule peut être responsable d’une insuffisance rénale.

Hépatites aiguës et chroniques

Toute lyse cellulaire, en particulier hépatique au cours des hépatites aiguës, entraîne une hyperferritinémie. La cytolyse entraîne aussi une libération du fer intracellulaire. Le CST, étant défini par le rapport fer sérique/capacité totale de fixation de la transferrine, est donc augmenté. Si la transferrine est diminuée en raison d’une insuffisance hépatocellulaire, le CST est particulièrement élevé. Les lyses cellulaires d’origine musculaire secondaires à une nécrose myocardique ou à une rhabdomyolyse peuvent également être responsables d’une élévation de la ferritine.

Pour interpréter l’hyperferritinémie, il faut donc connaître le taux sérique des transaminases (ALAT, ASAT) et de la créatine phosphokinase (CPK). Le diagnostic est le plus souvent aisé : en cas d’hépatite aiguë, il existe souvent un ictère et dans tous les cas la cytolyse est majeure.

Dans les causes musculaires, les CPK sont élevées et les ASAT sont supérieures aux ALAT. Le diagnostic peut être plus difficile dans les hyperferritinémies en rapport avec une hépatite chronique ou avec un alcoolisme chronique. Ces situations peuvent prêter à confusion avec une hémochromatose génétique. Très schématiquement, à un stade peu évolué de l’hémochromatose, les ALAT sont normales. Au cours d’une hépatite chronique connue, par exemple de cause virale B ou C, avec élévation des ALAT, on ne s’étonnera pas de l’existence d’une hyperferritinémie modérée.

L’intoxication alcoolique chronique stimule la synthèse de la ferritine en l’absence de toute cytolyse. Il s’y associe une élévation du fer sérique dans 1 cas sur 2. Lors du sevrage, le fer se normalise en moins d’une semaine, alors que la décroissance de la ferritine est plus lente, se normalisant en 3 mois.

L’hepcidine dans le métabolisme du fer

L’hepcidine est une protéine clé du métabolisme du fer. Elle est synthétisée par le foie. Elle inhibe l’absorption intestinale du fer et son relargage par les macrophages. Ainsi, en cas d’anémie, sa synthèse est réprimée, ce qui permet l’absorption du fer intestinal. Dans l’hémochromatose HFE1, l’hepcidine intervient indirectement, la protéine HFE1 mutée entraîne une insuffisance de production de l’hepcidine, responsable d’une hyperabsorption non régulée du fer intestinal.

A RETENIR :

Formes symptomatiques. En général, dans les formes symptomatiques, la ferritine est supérieureà 1 000 µg/l et le CST > 70 - 80 %

  • Maladie récessive Il faut que la mutation C282 Y soit présente à l’état homozygote pour porter le diagnostic d’hémochromatose
  • Objectif des saignées L’objectif des saignées est de maintenir une ferritinémie < 50 mg / l
  • Expressivité variable Deux facteurs d’expressivité variable sont bien identifiés :
  • infection à VHB ou à VHC et consommation régulière d’alcool
  • Lyse cellulaire Au cours d’une lyse cellulaire, qu’elle soit d’origine musculaire ou hépatique, il existe une hyperferritinémie
Dernière mise à jour le mardi 18 juillet 2017 | Plan du site | Mentions légales | Se connecter