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Stéatose hépatique non alcoolique : deux traitements médicamenteux prometteurs

Vincent Richeux Auteurs et déclarations 17 avril 2015

La NASH, qui est la manifestation la plus agressive des « maladies du foie gras d’origine non-alcoolique », se caractérise par des lésions au niveau du foie, similaires à celles observées dans l’hépatite alcoolique. Elles commencent par un excès de triglycérides dans les hépatocytes, qui peut conduire à une fibrose et, dans les cas les plus avancés, à une cirrhose, voire un carcinome hépatocellulaire.

Mesures hygiéno-diététiques en première intention

« Actuellement, il n’y a pas de recommandations claires concernant la surveillance de cette maladie ». Lorsque la NASH est diagnostiquée après biopsie hépatique, « il convient d’initier une surveillance de la progression de la fibrose hépatique par élastométrie (FibroScan®) tous les deux ans, éventuellement tous les ans », suggère le Dr Anty. Le meilleur traitement reste l’adoption de mesures hygiéno-diététiques, incluant la pratique d’une activité physique, afin de réduire la résistance à l’insuline et le risque cardiovasculaire, première cause de mortalité chez ces patients.

« Une perte de 8 à 10% du poids initial est souvent suffisante pour améliorer la fonction hépatique », souligne le médecin. « Encourager un patient à modifier ses habitudes est efficace dans 30 à 40% des cas, à condition d’assurer un accompagnement personnalisé et un suivi régulier. »

La metformine en prévention de l’hépatocarcinome

Si la stratégie n’est pas concluante, un traitement médicamenteux peut être envisagé. Mais « aucun de ceux actuellement sur le marché n’a pu démontrer une efficacité sur l’histologie du foie et/ou une parfaite tolérance au long cours », souligne le Dr Anty. Selon lui, l’antidiabétique oral metformine (Glucophage® et génériques) peut être administré. « Même s’il ne fait pas régresser la fibrose et la NASH, il aurait l’avantage de réduire le risque de cancer du foie primitif ».

La vitamine E est recommandée dans cette indication par l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL) pour ses propriétés antioxydantes. « Mais son innocuité à long terme n’est pas démontrée ».

L’EASL suggère aussi une utilisation de l’acide urso-désoxycholique, un acide biliaire « bien toléré ». Toutefois, son efficacité sur la fibrose et la NASH n’est pas avérée.

Acide obéticholique : efficace sur le foie mais des problèmes de tolérance

Parmi les deux nouvelles molécules à l’essai, l’acide obéticholique a été le premier à révéler une efficacité. Cet acide biliaire synthétique, a fait l’objet d’une évaluation clinique de phase II, récemment publiée [2]. L’essai a inclus 283 patients NASH sans cirrhose, âgés en moyenne de 52 ans. Ils ont été répartis en deux groupes, l’un recevant le traitement, à raison de 25 mg par jour, l’autre un placebo. L’évaluation, qui prévoyait un traitement de 72 semaines, a été interrompue prématurément, après qu’une efficacité ait été observée dans le groupe sous acide obéticholique. La stéatose s’est en effet améliorée chez 61% des patients sous traitement, contre 38% dans le groupe placebo. La fibrose a également été réduite pour respectivement 35% et 19% des patients. En outre, l’acide obéticholique a permis une amélioration de la ballonisation des hépatocytes chez 46% des patients, contre 31% dans le groupe placebo. Le traitement a toutefois l’inconvénient de provoquer un prurit (23% des patients) et des anomalies lipidiques avec une hausse du cholestérol LDL et une baisse du HDL. « Cet effet sur le profil lipidique est d’autant plus insatisfaisant que le risque cardiovasculaire est élevé chez ces patients », remarque le Dr Anty. Il faudra attendre les résultats d’une étude de phase III pour se prononcer sur l’intérêt réel de la molécule.

GFT505 : efficace sur la fibrose et le bilan hépatique, la tolérance en plus

Deuxième traitement à l’étude, le GFT505 (laboratoire Genfit) est un double agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) alpha et delta, impliqués dans le métabolisme des lipides. Dans un essai international multicentrique de phase II, l’efficacité et la sécurité du GFT505 ont été évaluées chez 274 patients présentant une NASH. Trois bras ont été constitués pour administrer 80 mg de la molécule, 120 mg ou un placebo. Les résultats, révélés fin mars dans un communiqué de presse de Genfit [3], montrent une réversion de la NASH, à un an, pour la dose de 120 mg, « sans aggravation de la fibrose ». Le profil lipidique et le bilan hépatique se sont également améliorés avec une baisse des transaminases et de la gamma-GT. Par ailleurs, « le GFT505 s’est avéré sûr et a été bien toléré tout au long de l’essai », indique le laboratoire. Aucun événement cardiaque n’a été constaté. Les effets secondaires les plus fréquents étaient de type gastro-intestinal et de faible intensité. L’efficacité de la molécule est dose-dépendante. « En plus du profil lipidique, c’est aussi l’insulino-résistance et l’inflammation qui sont améliorées. Dans le traitement de la NASH, c’est l’une des meilleures molécules en vue », estime le Dr Anty. Ces résultats, qui devraient être prochainement publiés, vont permettre de passer à une étude de phase III, a annoncé Genfit. Une maladie fréquente, mais encore peu évoquée

D’évolution lente, la NASH a longtemps été ignorée. « Elle serait pourtant la maladie hépatique la plus fréquente », selon le Dr Anty.

« Près de 80% des cirrhoses auparavant considérées comme idiopathiques seraient en fait associées à une NASH, en particulier chez les sujets âgés. Ce qui n’empêche pas les jeunes adultes d’être également touchés. »

Liée au surpoids et à l’obésité, les maladies du foie gras sont en progression dans les pays industrialisés. Aux Etats-Unis, la NASH concerne 5% de la population générale, contre 1% en France. La stéatose pure (stéatose hépatique non alcoolique), un stade qui précède la NASH (absence d’inflammation, de nécrose et de fibrose), toucherait 15 à 20% de la population française.

Dans le cas d’une NASH, le bilan hépatique est comparable à celui observé pour une hépatite alcoolique, avec une hausse de la gamma-GT et des transaminases. « Ce bilan peut d’ailleurs tromper le médecin et amener à soupçonner, à tort, un alcoolisme chronique », souligne le Dr Anty.

Le Dr Anty a déclaré des liens d’intérêt avec Abbvie, BMS, Gilead et Janssen.

REFERENCES : 1. Anty R, Les traitements médicamenteux de la NASH, JFHOD, 20 mars 2015. 2. Neuschwander-Tetri B, Loomba R, Sanyal A, Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT) : a multicentre, randomised, placebo-controlled trial, The Lancet, Vol 385, n°9972, pp 956-965, 14 mars 2015. 3. Premiers résultats de l’étude Golden-505 dans la NASH, communiqué de presse de Genfit, 26 mars 2015.

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